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26 DE OUTUBRO: EVENTOS HISTÓRICOS DESTE DIA

26 DE OUTUBRO: EVENTOS HISTÓRICOS DESTE DIA

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O que Publicam os Principais Jornais do País, nesta segunda-feira

O que Publicam os Principais Jornais do País, nesta segunda-feira

O Globo

Manchete: Atentado na Noruega expõe direita radical da Europa

Partidos extremistas tem projeção no rastro da crise econômica

O duplo ataque que deixou 93 mortos na Noruega chamou a atenção da Europa para um perigo ofuscado nos últimos anos pelo terrorismo islâmico: a ameaça e o crescimento da extrema-direita. Com um discurso ultranacionalista, anti-imigração, contra a globalização e a União Europeia, os partidos extremistas vem ganhando projeção nas eleições no rastro da crise econômica. Especialistas indicam que o clima de ódio no discurso político encoraja a violência individual. Na Noruega, o premier Jens Stoltenberg afirmou na missa pelas vítimas que a resposta do país será "mais democracia". (Págs. 1 e 23)

Ira contra imigrantes em manifesto de 1.500 páginas

Antes de realizar o massacre, o terrorista norueguês Anders Breivik divulgara na internet um manifesto de 1.500 páginas em que dava vazão a sua ira contra esquerdistas e imigrantes. Num documento com ideias por vezes confusas, ele prevê uma guerra civil europeia antes que a "revolução conservadora" prevaleça em 2083. (Págs. 1 e 24)

Crise no Dnit: Pagot pedirá demissão hoje

O diretor-geral do Dnit, Luiz Antonio Pagot, que resistia a sair do cargo dizendo-se injustiçado com as denúncias de corrupção, entregará hoje sua carta de demissão ao ministro dos Transportes, Paulo Sérgio Passos. O Planalto temia que Pagot saísse fazendo denúncias contra o governo, mas ele foi convencido por seu padrinho político, o senador Blairo Maggi (PR-MT), a se acalmar. "Recomendei a ele não ficar buscando mais confusão", disse Blairo. A faxina no Dnit continuará: os últimos 3 diretores ligados ao PR devem ser demitidos em agosto, assim como superintendentes. (Págs. 1 e 3)

Xerife anistia gestores de fundos de pensão (Págs. 1 e 20)

Acordo sobre dívida dos EUA fracassa (Págs. 1 e 19)

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Folha de S. Paulo

Manchete: População carcerária sobe com lei antidrogas

Número de presos por tráfico no país aumenta 118% de 2006 a 2010

Criada há quase cinco anos para acabar com pena de prisão para usuários de maconha, a lei antidrogas gerou efeito contrário: contribuiu para superlotar presídios, dizem especialistas.

A ideia original era que usuários prestassem serviços comunitários ou vissem palestras sobre drogas. Mas, de 2006 a 2010, o número de presos por tráfico aumentou 118% e chegou a 86,6 mil. (Págs. 1 e Cotidiano C1)

Brasil tem pior produção industrial de emergentes

O Brasil tem apresentado o pior desempenho industrial entre os grandes mercados emergentes. Entre 13 concorrentes, o país foi o único a sofrer queda na produção no mês passado.

Na média dos últimos 12 meses, o Brasil também teve a expansão mais fraca. Esse resultado é atribuído à valorização do real. (Págs. 1 e Poder A9)

Análise

Binômio de juros e câmbio torna concorrência difícil. (Págs. 1 e A9)

Ataques abalam vida tranquila e levam medo aos noruegueses

Habituados à vida pacata, noruegueses dizem ter medo e aguardar mudanças na segurança após ataques que mataram 93 pessoas.

O governo estuda reforçar o policiamento permanentemente. O atirador defendeu na internet uma "cruzada moderna". (Págs. 1 e Mundo A10)

EUA terão semana decisiva para evitar calote histórico (Págs. 1 e Mundo A12)

Plano de saúde dificulta adesão de cliente idoso

Impedidos de se recusar a aceitar idosos e de fazer reajuste por faixa etária, planos de saúde tem tornado difícil a adesão de pessoas com mais de 59 anos. Corretores dizem que não ganham comissão nesse tipo de contrato. Para o Procon-SP, a prática é irregular. (Págs. 1 e Cotidiano C4)

Casados poupam mais para velhice, aponta pesquisa

Pesquisa realizada pela ONG Rand Corporation, dos EUA, aponta que 45% dos solteiros tem mais risco de chegar à velhice com problema financeiro. Entre casados, esse índice é de 20%.

Segundo o estudo, cônjuges costumam prestar contas um ao outro. (Págs. 1 e Mercado B6)

Cresce uso de antipsicóticos entre crianças e idosos no país (Págs. 1 e Saúde C10)

Editoriais

Leia "Bônus na berlinda", sobre a política de remuneração de professores por mérito, e "A eficácia das multas", acerca de punições a empresas. (Págs. 1 e Opinião A2)

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O Estado de S. Paulo

Manchete: EUA ainda buscam saída para a dívida pública

Proposta republicana apresentada ontem eleva teto do débito, mas traz itens já rejeitados por Obama

A oito dias do fim do prazo estipulado pelo Departamento de Tesouro dos EUA,o republicano John Boehner, presidente da Câmara dos Representantes, apresentou projeto prevendo a redução de cerca de US$ 4 trilhões na dívida pública até 2022. Seu plano, porém, contém premissas já rejeitadas pelos democratas. Ontem, ao enfrentar novamente a Casa Branca com sua proposta - e dois dias depois de ter abandonado as negociações com o presidente Barack Obama -, Boehner acentuou as dúvidas sobre uma possível solução de consenso no Congresso. O republicano incluiu em seu projeto um aumento de curto prazo de US$ 1 trilhão no total da dívida pública, hoje de US$ 14,3 trilhões. Essa saída, entretanto, exigiria novas negociações no Congresso sobre uma segunda alta do teto da dívida no início de 2012. Na noite de ontem, líderes democratas ainda discutiam alternativas ao impasse. Caso não haja acordo até 2 de agosto, os EUA podem anunciar a primeira suspensão de pagamentos federais de sua história. (Págs. 1 e Economia B1 e B3)

US$14 tri é o tamanho da dívida pública americana. (Pág. 1)

Alguns milhões depois, o recomeço

O que fazem os empresários que vendem por grandes somas as companhias que fundaram? Partir para um ramo desconhecido, se arriscar na concorrência contra suas antigas empresas ou simplesmente viver de aplicações financeiras estão entre os caminhos. (Págs. 1 e Negócios)

Lula trabalha contra prévias no PT para 2012

O ex-presidente Lula é contra a realização de prévias no PT para a escolha de candidatos às prefeituras nas eleições de 2012. Lula avalia que o modelo com voto dos filiados, tradicional no partido, deixa sequelas na disputa e mais atrapalha do que ajuda. Em São Paulo, o ex-presidente apoia o ministro da Educação, Fernando Haddad. (Págs. 1 e Nacional A4)

Atirador planejou ataque durante 18 meses na Noruega

Os ataques terroristas na Noruega foram planejados por 18 meses pelo extremista Andres Breivik. Ele organizou um manifesto de 1.500 páginas, em que afirma pertencer a uma “nova Ordem dos Templários", que prega o fundamentalismo católico e teria membros em diversos países da Europa. O número de mortos subiu ontem para 93. (Págs. 1 e Internacional A9)

Agências reguladoras são alvo de 2.209 processos (Págs. 1 e Economia B13)

Empresas vão poder explorar biodiversidade (Págs. 1 e Vida A14)

Cresce o uso do cartão de crédito e do cheque especial (Págs. 1 e Economia B7)

Carlos A. Sardenberg

Do bolso do povo

Mesmo que a abertura da Copa não aconteça no estádio do Corinthians, time já garantiu uma arena financiada ou paga com dinheiro público. (Págs. 1 e Economia D2)

Notas & Informações

Titulares e pernas quebradas

Como jogador que está no banco, como diz, Lula torce para a titular Dilma quebrar a perna. (Págs. 1 e A3)

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Correio Braziliense

Manchete: Polícia mata uma pessoa no Brasil a cada cinco horas

São 141 assassinatos por mês ou 1.693 por ano. Bastariam esses dados para colocar a polícia brasileira como uma das mais violentas do mundo. Mas a realidade ainda é bem pior. Esses números, levantados pelo Correio, estão baseados apenas em informações oficiais do Ministério da Saúde e das secretarias de Segurança Pública de São Paulo e do Rio de Janeiro. Nessa guerra, as principais vítimas são jovens de 15 a 29 anos (70%). No Rio, no ano passado, as ações de agentes civis e militares resultaram na morte de 545 pessoas, o maior número do país. Entidades não governamentais também acreditam que esses dados são subestimados. No Distrito Federal, por exemplo, o sistema de informação da pasta registrou somente três óbitos desde 2004. (Págs. 1 e 6)

UNE no poder

Ligados ao PCdoB, maioria dos ex-dirigentes da União Nacional dos Estudantes ocupa hoje cargos no Ministério do Esporte. (Págs. 1 e 5)

Corrupção em obras do PAC

Batalhões de Engenharia do Exército que tocam projetos em rodovias federais são o novo foco de desvio de dinheiro público. Justiça Militar e MP apuram denúncias. (Págs. 1 e 2)

Noruega: Terrorista antecipou plano na web

Anders Breivik postou na internet manifesto de extrema-direita em que defende o uso de armas para salvar a Europa do domínio islâmico. À polícia, disse que fez tudo sozinho. (Págs. 1 e 12)

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Valor Econômico

Manchete: CNJ fecha cerco contra o calote de precatórios

Já está em operação o Cadastro de Entidades Devedoras Inadimplentes (Cedin), que registra o nome dos governos estaduais e prefeituras que deixam de pagar os precatórios parcelados, nos termos da emenda constitucional 62. Se um Estado ou município estiver no Cedin, não poderá receber empréstimos internos ou externos e nem transferências voluntárias da União, de acordo com a resolução 115 do Conselho Nacional de Justiça (CNJ). Deverá também ter retido um valor do Fundo de Participação dos Estados (FPE) ou do Fundo de Participação dos Municípios (FPM) em montante equivalente à parcela mensal dos precatórios que deixou de pagar.

"Basta que o presidente de um Tribunal de Justiça informe ao CNJ que um município ou Estado está inadimplente com o parcelamento dos precatórios para determinarmos a retenção de quantia equivalente do FPE ou do FPM", explicou o ministro Ives Gandra Martins Filho, do Tribunal Superior do Trabalho (TST) e coordenador dos estudos sobre precatórios no âmbito do CNJ. (págs. 1 e A2)

Fundos de private equity batem recorde

As operações dos fundos de private equity (que compram participações em empresas) devem bater ao menos dois recordes este ano: de captação de recursos e de volume efetivamente aplicado nas aquisições. Em um espaço de pouco menos de um mês, duas das principais gestoras nacionais, Vinci e BTG Pactual, fecharam captações dos dois maiores fundos já destinados ao país. O recorde pode ser batido novamente pela gestora Gávea, que também está para concluir uma captação bilionária. Estima-se que existam hoje outros US$ 9 bilhões em fase de captação.

Do lado da aplicação dos recursos, especialistas estimam que a cifra chegue a US$ 10 bilhões, superando os US$ 6,3 bilhões do ano passado, quando pela primeira vez os private equity ultrapassaram os aumentos de capital das empresas via ofertas públicas iniciais de ações como fonte de dinheiro. (Págs. 1 e C1)

Cesp reclama R$ 9 bi em indenizações

A Cesp, quarta maior geradora de energia elétrica do país, calcula que o governo federal lhe deverá pagar R$ 9 bilhões em indenizações caso prevaleça o entendimento que suas concessões vencerão em 2015. Desse total, R$ 4 bilhões referem-se a investimentos ainda não amortizados, disse o presidente da empresa, Mauro Arce, e o restante a uma devolução de impostos que teriam sido cobrados indevidamente na operação de compensação de contas de resultados do setor elétrico. A conta salgada foi calculada exatamente na semana em que o secretário-executivo do Ministério de Minas e Energia (MME), Márcio Zimmermann, declarou que, na revisão das concessões, será a vez de o consumidor sair ganhando. (Págs. 1 e B8)

Uruguai teme a invasão de brasileiros

O Uruguai deve crescer 6% este ano e completar em 2012 uma década de expansão econômica ininterrupta. O que muitos empresários e autoridades locais discutem agora é a "Brasil dependência", a participação crescente de brasileiros em setores estratégicos. Os frigoríficos do Brasil já dominam 36% do abate total de gado bovino, a gaúcha Camil beneficia metade da safra local de arroz e a Ambev é dona das três principais marcas uruguaias de cerveja. A Petrobras tem 21% da revenda de combustíveis e controla a distribuição de gás canalizado em Montevidéu.

Novos investidores estão chegando: o Banco do Brasil pediu autorização para operar no país, o grupo Fasano abriu um complexo hoteleiro de alto luxo em Punta del Este e o Eurofarma adquiriu recentemente o controle da indústria farmacêutica Gartier. (Págs. 1 e A12)

Piauí quer mudar mapa para ocupar áreas da Mata Atlântica

O Piauí trava uma queda de braços com o governo federal para sair do mapa oficial que delimita a Mata Atlântica - bioma no qual a lei restringe a derrubada da vegetação natural. "A economia estadual dobrou nos últimos oito anos, mas precisamos continuar crescendo para recuperar o atraso", diz Dalton Macambira, secretário do Meio Ambiente.

O IBGE fará o mapeamento da Mata Atlântica local, por determinação do governo federal, "em escala 20 vezes mais precisa que o trabalho antigo", afirma Celso Monteiro Filho, coordenador de recursos naturais do instituto. Na prática, a tendência é o traçado de maior resolução incluir - e não excluir - remanescentes de mata. "O problema do Piauí só poderá ser resolvido mudando a lei", afirma. Macambira faz outra avaliação: "O que temos não é Mata Atlântica e sim Caatinga com árvores frondosas", diz o secretário. (Págs. 1 e Especial Negócios Sustentáveis)

Fora da Presidência, Lula faz diplomacia paralela

No início de junho, em uma conversa com o presidente Hugo Chávez, o ex-presidente Luiz Inácio Lula da Silva repassou a Chávez a reclamação de empresários brasileiros em relação à dificuldade para importar coque de petróleo daquele país e o questionou sobre as ambições do programa habitacional "Gran Misión Vivienda Venezuela", a versão local do "Minha Casa, Minha Vida". Lula também aconselhou o presidente do Panamá, Ricardo Martinelli, empresário varejista, a como driblar resistências da elite do país.

Fora da Presidência, Lula tem feito uma espécie de diplomacia paralela com chefes de Estado e empresários. A seus auxiliares diz que está vivendo o melhor dos mundos: pode falar aquilo que deseja, sem os limites e obrigações diplomáticas que o cargo lhe impunha. (Págs. 1 e A6)

STF julga ações por meio virtual

Uma mudança no regimento interno do Supremo Tribunal Federal (STF), desconhecida ainda por muitos advogados, limitou a participação dos profissionais na defesa oral de clientes, assim como o acompanhamento pelo público dos julgamentos na Corte. Desde dezembro, os ministros do tribunal adotaram o sistema virtual - realizado por meio eletrônico interno - para julgar processos. Até hoje a possibilidade era usada apenas para a análise da relevância social, econômica e política do recurso e, portanto, se deveria ser aceito ou não - a chamada repercussão geral. Com a alteração, processos cujo tema já tenha sido decidido em algum momento pelo Supremo passam a ser julgados virtualmente.

Até o momento, 19 recursos foram decididos dessa forma. Embora a regra só se aplique a casos de reafirmação de jurisprudência, advogados temem a violação aos princípios da ampla defesa e da publicidade dos julgamentos. O ministro Marco Aurélio diz não admitir essa modalidade de julgamento e, por isso, evita avaliar o mérito por meio eletrônico. "Passamos a ter um Supremo virtual, praticamente fictício." (Págs. 1 e E1)

A BRF vai vender as unidades de Lages e Salta Veloso (SC), no acordo com a Cade (Págs. 1 e B11)

Tragédia na Noruega reaviva temor da extrema-direita (Págs. 1 e A9)

Dasa volta atenção para as exames de imagem, diz Barboza (Págs. 1 e D1)

Câmbio valorizado preocupa

A crise de endividamento público dos EUA e dos países da União Europeia expõe uma fragilidade no "sólido" modelo de crescimento brasileiro - a taxa de câmbio valorizada, avalia o economista Luiz Gonzaga Belluzzo. (Págs. 1 e A3)

Menos refrigerantes

Pelo segundo trimestre consecutivo, as vendas de refrigerantes desaceleraram por causa do aumento de preço em torno de 10% por conta da nova alíquota do IPI e do maior custo de insumos. (Págs. 1 e B1)

Comércio eletrônico no Mercosul

Iniciado há dois anos para promover o comércio eletrônico no Mercosul, o Projeto Mercosul Digital entrou em uma nova etapa, depois de diagnosticados os gargalos tecnológicos e formatados os programas educacionais para empresas. (Págs. 1 e B2)

Biocombustível em aviões

O bioquerosene que será testado em voo pela primeira vez, pelos aviões da Embraer, já entrou em fase de certificação. A americana Amyris submeteu o produto a avaliação da ASTM International. (Págs. 1 e B6)

Boas perspectivas para etanol

O fim da tarifa de importação do biocombustível nos EUA vai trazer avanços importantes para o comércio mundial de etanol, diz Ben Pearcy, diretor global de açúcar e bioenergia da Bunge. (Págs. 1 e B12)

BB em São Paulo

Por meio principalmente da aquisição da Nossa Caixa, o Banco do Brasil mais que dobrou a base de clientes no Estado de São Paulo. As receitas aumentaram, mas a margem gerada par cliente caiu, informa Dan Conrado, diretor responsável pelas atividades do BB em São Paulo. (Págs. 1 e C7)

Ideias

Sergio Leo

Foco na Organização Mundial do Comércio (OMC) não impediu a busca de acordos bilaterais de comércio. (Págs. 1 e A2)

Ideias

Jagdish Bhagwati

A oposição dos EUA à Rodada Doha vem das altas esferas do governo do país, a começar pela falta de liderança de Obama. (Págs. 1 e A11)

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Estado de Minas

Manchete: TCE anula 190 concursos

Um em cada três processos seletivos abertos nos últimos três anos para o preenchimento de vagas em prefeituras mineiras e órgãos do estado não conseguiu passar pelo crivo do Tribunal de Contas do Estado (TCE). Desde 2009, quando a legislação tornou obrigatório o exame prévio dos editais pelo tribunal, foram encontradas falhas em 33% dos 579 processos auditados. As mais comuns são a falta de lei criando os cargos, a ausência de definição dos salários e de cotas para deficientes físicos. (Págs. 1 e 3)

Abandono: Parte da história de Minas é vítima do esquecimento

Levantamento do Ministério Público estadual revela que pelo menos 15% dos 3,7 mil bens estão se despedaçando sob a ação do tempo. Apesar de tombados, não contam com a proteção do estado. Entre os abandonados, estações ferroviárias, como a de Belo Vale, na Grande BH, são as mais numerosas. (Págs. 1, 17 e 18)

Mão de obra: Qualificação em MG tem 381 mil vagas

Escolas de preparação de mão de obra reagem à escassez de gente preparada para o trabalho reclamada pelo comércio e pela indústria e vão além da procura. (Págs. 1 e 10)

Crise nos Transportes: Militares sob suspeita por obras do PAC

Procuradoria de Justiça Militar, Ministério Público Federal e Tribunal de Contas da União investigam possíveis fraudes em obras a cargo dos batalhões. (Págs. 1 e 4)

Aposentados

INSS divulga lista dos que terão direito à revisão. (Págs. 1 e 11)

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Jornal do Commercio

Manchete: O primeiro teste de Agamenon

Mudanças na avenida, como proibição de giros à esquerda, serão colocadas em xeque, hoje, com o fluxo regular de dia útil. Artistas e agentes de trânsito vão orientar motoristas. (Págs. 1 e 11)

Termina hoje ansiedade de aposentados

INSS definirá quem tem direito à revisão do teto previdenciário. Consulta poderá ser feita por telefone ou na internet. (Págs. 1 e 8)

Extrema-direita

Atirador que matou dezenas de jovens na Noruega publicou manifesto xenófobo na internet antes do ataque. (Págs. 1 e 6)

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Zero Hora

Manchete: Horror na Noruega

Documento revela como atirador planejou ataque

Diário de 1,5 mil páginas revela como o ultradireitista Anders Behring Breivik preparou o plano no qual pretendia se tornar “um monstro nazista”.

Balas usadas explodem no corpo.

Ultradireita assombra a Europa. (Págs. 1, 4 e 5)

Agricultura: Plano Safra gaúcho será de R$ 1,1 bi

Piratini anuncia hoje como será o reforço, com prioridade ao pequeno produtor. (Págs. 1 e 14)

Por mérito: As ideias de Tarso para avaliar os professores

Governador diz como será o debate para mudar educação gaúcha. (Págs. 1 e 6)

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Brasil Econômico

Manchete: Custo da energia deve cair com a renovação das concessões de usinas

Redução da tarifa de transmissão pode levar a uma economia de R$ 15 a R$ 20 por megawatt-hora (MWh) na conta do consumidor

O governo brasileiro vai, pela primeira vez, qualificar o processo pelo qual reduzirá as tarifas de energia a partir de 2015, data em que vencem as concessões das geradoras estatais de energia. A intenção é diminuir a Tarifa de Sistema de Transmissão (Tust), que incide sobre a conta de luz do consumidor e, assim, baratear os preços. A arrecadação da Tust será de R$ 12 bilhões em 2011 e em 2012, valor dividido igualmente entre empresas e consumidores. (Págs. 1 e P10)

Minas receberá aporte de R$238 milhões em energia e vai implementar duas PCHs. (Págs. 1 e P24)

Invasão chinesa chega aos celulares

Marcus Daniel Machado, presidente da Alcatel One Touch, prevê que marcas chinesas, como a rival Huawei, venderão juntas 7 milhões de aparelhos em 2011. Próximo passo é produzir no país. (Págs. 1 e P18)

Rentabilidade da soja aumenta apesar do câmbio

Demanda em alta e clima bom garantem um ano memorável para produtores. Ganhos se refletem em mais investimentos no campo. (Págs. 1 e P4)

Petrobras adia refinaria e planeja venda de ativos

Novo plano de negócios 2011-2015 prevê investimentos de US$ 224,7 bilhões, mesmo valor do atual (2010-2014). (Págs. 1 e P22)

Cartão chega a redutos do dinheiro e do cheque

É o caso do Tribunal Regional do Trabalho do Pará, que inaugura, em outubro, projeto para usar máquinas de cartões em sessões de conciliação. (Págs. 1 e P30)

Da unificação à fragmentação política, Europa necessita de um plano B, defende o megainvestidor George Soros (Págs. 1 e P36)

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Estrés oxidativo, péptido β–amiloide y enfermedad de Alzheimer - Natalia Manzano–León y Jaime Mas–Oliva*

Gaceta médica de México

versión impresa ISSN 0016-3813

Gac. Méd. Méx v.142 n.3 México may./jun. 2006

 

Artículo de revisión

Estrés oxidativo, péptido β–amiloide y enfermedad de Alzheimer

Oxidate stress β–amiloide peptide and Alzheimer's disease

Natalia Manzano–León y Jaime Mas–Oliva*

Recibido en su versión modificada: 13 de enero de 2006
Aceptado: 27 de enero de 2006

*Correspondencia y solicitud de sobretiros:
Jaime Mas–Oliva,
Instituto de Fisiología Celular, UNAM. Apdo. postal 70–243,
04510 México, D.F.
Tel: 5622 5584,
correo electrónico: jmas@ifc.unam.mx

Resumen

La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia en la población de edad avanzada. Una de las características histopatológicas de esta enfermedad es la formación de placas seniles, cuyo componente proteínico es el péptido β–amiloide (Aβ) ensuforma insoluble. Este péptido se produce normalmente en forma monomérica soluble y circula en concentraciones bajas en el líquido cefalorraquídeo y sangre. En concentraciones fisiológicas actúa como factor neurotrófico y neuroprotector, sin embargo con el envejecimiento y sobre todo en la enfermedad de Alzheimer se acumula, forma fibrillas insolubles y causa neurotoxicidad.

La toxicidad del Aβ se ha asociado a la generación de radicales libres que causan peroxidación de lípidos y oxidación de proteínas entre otros daños. Se ha planteado que el Aβ pueda reconocer a receptores específicos que median a su vez neurotoxicidad. Entre estos se encuentra el receptor scavenger o pepenador que se expresa en la microglia y es capaz de internalizar agregados de este péptido. Independientemente de la vía de entrada del péptido a la célula, éste genera un estado de estrés oxidativo que eventualmente desencadena la muerte celular.

Estudios recientes desarrollados en nuestro laboratorio muestran que el proceso de traducción de proteínas que intervienen en el proceso de endocitosis mediada por un receptor puede ser afectado por una condición de estrés oxidativo. Este es el caso de la β–adaptina, proteína clave en la formación del pozo cubierto.

Palabras clave: Estrés oxidativo, péptido β–amiloide, microglia, receptor pepenador

Summary

Alzheimer's disease, the leading cause of dementia in the elderly is characterized by the presence in the brain of senile plaques formed of insoluble fibrillar deposits of β–amyloid peptide. This peptide is normally produced in a monomeric soluble form and it is present in low concentrations in the blood and spinal fluid. At physiological concentrations, this peptide is a neurotrophic and neuroprotector factor; nevertheless, with aging and particularly in Alzheimer's disease this peptide accumulates, favors the formation of insoluble fibrils and causes neurotoxicity.

β–amyloid peptide toxicity has been associated with the generation of free radicals that in turn promote lipid peroxidation and protein oxidation. Through the recognition of specific receptors such as the scavenger receptor, the β–amyloid peptide becomes internalizedin the form of aggregates. Independently of the way the peptide enters the cell, it generates oxidative stress that eventually triggers a state of neurotoxicity and cell death.

Recent studies in our laboratory have shown the effect caused by an extracellular oxidative stress upon the internalization of the scavenger receptor. We have also demonstrated that the process of protein translation of molecules implicated in the mechanism of endocytosis through the scavenger receptor, such as the case of β–adaptin, is arrested in microglial cells treated with β–amyloid.

Key words: Oxidative stress, β–amyloid peptide, microglial cells, scavenger receptor

Introducción

La enfermedad de Alzheimer es una de las causas más comunes de demencia en la población de edad avanzada. Su principal característica clínica es el deterioro de la capacidad cognoscitiva, que se da como consecuencia de la pérdida masiva y progresiva de neuronas en diferentes regiones del cerebro. El estudio histopatológico postmortem de cerebros de pacientes afectados con esta enfermedad muestra dos características morfológicas principales: marañas neurofibrilares y placas seniles o placas neuríticas;¹ estructuras descritas por primera vez en 1907 por Alois Alzheimer.

Las marañas neurofibrilares son depósitos proteicos intracelulares formados por la proteína x estabilizadora asociada a microtúbulos (MAP–τ) que se encuentra hiperfosforilada, así como por neurofilamentos de mediano y alto peso molecular.

Esta MAP–τ modificada es resistente a cortes proteolíticos, lo cual sugiere que además de la fosforilación puede sufrir otras modificaciones como la glucosilación y la formación de puentes disulfuro que contribuyen a que se forme un entrecruzamiento entre monómeros de MAP–τ.²

Las placas seniles de la enfermedad de Alzheimer están formadas por un centro proteico rodeado de neuronas degeneradas,³ así como de células de glia y microglia. 

El péptido β–amiloide (Aβ en su forma insoluble de depósitos fibrilares, es el principal componente proteico de estas placas. Esta observación realizada a mitad de los años 80's,⁴ llevó a pensar que los depósitos de este péptido pudieran corresponder al primer paso en la patogénesis de esta enfermedad y se les relacionó directamente con neurodegeneración.⁵ Esta hipótesis ganó terreno al demostrarse que el Aβ es tóxico para neuronas en cultivo.^6,7

El Aβ puede tener entre 39 y 43 aminoácidos, presenta un peso molecular de 4 KDa y se deriva de un precursor de mayor tamaño denominado proteína precursora del péptido Aβ (APP)⁴ figura 1. La APP es una glicoproteína transmembranal que se deriva a su vez de un proteoglicano de mayor tamaño denominado PDMBP (Platelet–Derived Macrophage–Binding Proteoglycan) secretado en grandes cantidades por las plaquetas⁸ y que inhibe la endocitosis de LDL–Ac (Lipoproteínas de baja densidad acetiladas) en macrófagos.⁹ Existen tres isoformas de la APP: las isoformas de 751 y 770 aminoácidos encontradas tanto en neuronas como en células no neuronales, y la isoforma de 695 aminoácidos que se expresa en grandes cantidades en neuronas, (Figura 2).¹⁰

La APP puede sufrir un proceso proteolítico por la β–secretasa, que rompe al dominio que corresponde al péptido Aβ y que produce un precursor soluble (sAPP) con un peso molecular de entre 90–100 KDa.¹¹ 

Además de las neuronas, las plaquetas también secretan sAPP, el cual compite con las LDL–Ac por la unión al receptor scavenger o pepenador (RS) clase A.¹² Un procesamiento alternativo para APP llevado a cabo por la β– y γ–secretasas, rompe a la proteína precursora en los dominios extracelular y transmembranal, lo que la convierte en el péptido β–amiloide soluble (sAβ).¹³

De la evidencia que sustenta la asociación entre APP y la patología del Alzheimer destaca lo siguiente:

1. Diferentes mutaciones de APP tienen relación con un aumento en la producción de Aβ.^14,15

2. El gen de APP se localiza en el cromosoma 21, y en cerebros de individuos con trisomía 21 existen depósitos de Aβ¹⁶ lo que lleva eventualmente al desarrollo de esta enfermedad.¹⁷

3. Ratones que sobre–expresan APP presentan algunas características de la patología del Alzheimer.¹⁸

4. Mutaciones en las presenilinas, proteínas que regulan los cortes proteolíticos de APP, pueden contribuir a la patogénesis del Alzheimer al incrementar la producción de Aβ.^19,20

Es importante aclarar que independientemente de que el Aβ juega un importante papel en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, este padecimiento tiene varios componentes patofisiológicos que aún no se conocen con exactitud y que complican el entendimiento de la enfermedad. 

Se han realizado estudios sobre la relación entre el número de placas seniles y "marañas" neurofibrilares con el grado de demencia de los pacientes con Alzheimer, encontrando que el número de "marañas" neurofibrilares y/o la extensión de la pérdida sináptica en la corteza cerebral está más relacionado con el grado de demencia que con el número de depósitos del péptido.²¹ 

Incluso las placas seniles pueden sorprendentemente estar en áreas del cerebro libres de anormalidades neuronales²² y en contraparte, la pérdida sináptica puede ocurrir en zonas completamente carentes de placas.²³

El término "amiloide" hace referencia al almidón o a un compuesto parecido a la celulosa. Fue en 1851 cuando Virchow²⁴ lo usó por primera vez para referirse a depósitos de polisacáridos que se tiñen con el colorante rojo Congo.²⁵ Por otra parte, "amiloidosis" es un término usado en la medicina para describir cúmulos de péptidos que se presentan en varias enfermedades y en diferentes tejidos y que tienen la capacidad de agregarse como fibras insolubles. Estas fibras amiloidóticas forman filamentos no ramificados de entre 6 y 10 nm de diámetro y presentan una estructura secundaria de lámina β plegada, conformación que por lo general es indispensable para que estos péptidos sean tóxicos.²⁶

El Aβ es producido normalmente en su forma monomérica soluble y circula en concentraciones bajas en el líquido cefalorraquídeo y sangre. Con el envejecimiento y sobre todo en la enfermedad de Alzheimer se forman agregados fibrilares insolubles. Existe una fuerte relación entre este proceso de formación de fibrillas y la capacidad del péptido para causar toxicidad en neuronas y activación de células de microglia.²⁷

Papel fisiológico del péptido β–amiloide

A pesar del papel aparentemente negativo que presenta el Aβ en la enfermedad de Alzheimer, éste péptido participa, de una forma que no ha sido explicada con exactitud en varias funciones celulares normales, por ejemplo:

1. Ejerce una función autócrina y estimula la proliferación celular.²⁸

2. Promueve la adhesión celular²⁹ y protege a las neuronas contra daño oxidativo.³⁰

3. El péptido sAβ puede interferir en procesos de señalización, vía proteínas G³¹ e incrementar la actividad de la MAP cinasa.³²

4. En concentraciones fisiológicas puede actuar como factor neurotrófico y neuroprotector.^33,34

5. Se ha planteado que es un regulador fisiológico de la función de canales iónicos (K⁺, Ca²⁺) en neuronas^35,36 y que es secretado por algunas de éstas células en respuesta a la actividad neuronal para regular negativamente la transmisión sináptica excitatoria.³⁷

6. Se ha propuesto que los depósitos de Aβ puedan atrapar iones metálicos potencialmente peligrosos.^38,39

7. Concentraciones nanomolares del péptido pueden bloquear la apoptosis neuronal provocada por la ausencia de factores tróficos.⁴⁰

El Aβ posee una alta afinidad por Cu²⁺ y Zn²⁺ y también puede catalizar la dismutación del radical superóxido (O₂) a H₂O₂, actuando entonces como antioxidante.^41,42 

Se han detectado depósitos de Aβ en cerebros humanos después de daño traumático,⁴³ y se sabe que tanto el péptido 1–40, pero especialmente el 1–42, aumentan su concentración en el fluido cerebroespinal durante la primera semana que sigue a un traumatismo encefálico.⁴⁴

Algunos grupos de estudio han mostrado que el número de placas de Aβ y de marañas neurofibrilares en la corteza cerebral están correlacionadas inversamente con el estrés oxidativo,^45–48 por lo que cuando la concentración del Aβ se incrementa, el daño citoplásmico disminuye. En pacientes con síndrome de Down también existe correlación negativa entre los depósitos de Ap y daño oxidativo.⁴⁹

Sin embargo, a pesar de que se han aislado oligómeros solubles del Ap tanto de cerebros normales como de cerebros afectados por la enfermedad de Alzheimer;⁵⁰ los niveles del péptido soluble suelen ser mayores en pacientes con esta enfermedad que en sujetos normales, siendo mayor la proporción del péptido 1–42 que la del péptido 1–40.⁵¹ 

El péptido 1–42 es menos soluble que las otras isoformas del péptido, desarrolla fibrillas mucho más rápido⁵² y promueve la agregación de formas más pequeñas como la 1–40.

Por otra parte, mediante la utilización de ensayos in vitro se sabe que los péptidos que contienen al fragmento hidrofóbico 29–35 (GAIIGLM) forman lentamente agregados estables y se transforman en neurotóxicos después de un proceso de incubación. En cambio el fragmento 25–35 (GSNKGAIIGLM), descrito como la parte más tóxica del péptido, se agrega rápidamente y es neurotóxico de forma inmediata.⁵³ Todos estos estudios han demostrado que es necesaria la transición del péptido de una forma soluble monomérica a una insoluble o fibrilar para que sean tóxicos a la célula y que esto es el resultado de un cambio al azar en su estructura secundaria (random coil) y α–hélice a una de lámina p.^54,55 Asimismo, en 1999 Walsh y colaboradores⁵⁶ reportaron que los monómeros y dímeros del Aβ no son tóxicos para las células, mientras que oligómeros agregados de bajo peso molecular llamados protofibrillas sí lo son.

Iones metálicos y su interacción con el péptido β–amiloide

Diversos estudios indican que la presencia de iones metálicos puede ser fundamental tanto para la fibrilización del Aβ, como para la iniciación de la generación de especies de oxígeno reactivas (ERO) relacionadas con el proceso de estrés oxidativo.^57,58 Mediante ensayos in vitro se conoce que en ausencia de estos iones metálicos, el Aβ es monomérico, presenta una conformación a–hélice y no forma agregados.⁵⁹

Estudios epidemiológicos han sugerido una alta incidencia de la enfermedad de Alzheimer asociada con niveles ambientales elevados de Al³⁺, Zn²⁺ y Fe³⁺.⁶⁰ Asimismo, se ha detectado un alto contenido de Al³⁺, Fe³⁺, Cu²⁺ y Zn²⁺ en el cerebro de pacientes con esta enfermedad.⁶¹ La concentración de estos iones metálicos puede estar incrementada entre 3 y 5 veces al compararse con la de cerebros de pacientes de la misma edad que no presentan esta patología.^62–65 Se han detectado iones metálicos en el centro y la periferia de las placas seniles,⁶⁶ los que pueden ser tóxicos no sólo por favorecer la generación de ERO sino también estimulando directamente la formación de fibrillas.³⁸ Mediante el uso de ensayos in vitro, se ha detectado que concentraciones traza de Fe³⁺, Al³⁺ y Zn²⁺ estimulan la agregación del Ap entre 100 y 1000 veces.⁶⁷

Una amplia gama de sistemas generadores de radicales libres de oxígeno, enzimáticos o no enzimáticos, son capaces de catalizar modificaciones oxidativas de proteínas cuando el Fe³⁺ o el Cu²⁺ están en presencia de O₂ y de un donador electrónico apropiado.⁶⁸ La conversión de radicales O₂^– y H₂O₂ al radical hidroxilo (HO*) puede llevarse a cabo sólo cuando están presentes metales de transición en concentraciones catalíticas.⁶⁹

Bush y colaboradores en 1999⁴¹ sugirieron que el Cu²⁺ juega un papel importante en el estrés oxidativo producido por el Aβ. Estos investigadores proponen que el Ap provee de un electrón al Cu²⁺ unido al péptido, formando Cu¹⁺. Sin embargo, el Ap 1–40, que tiene menor afinidad por el Cu²⁺ y el 25–35 que no presenta afinidad por este ión, también son tóxicos.^7,70

Atwood y colaboradores,^38,42 han caracterizado al Aβ como una metaloproteína que une iones de elementos de transición por medio de tres histidinas (posiciones 6,13 y 14) y una tirosina (posición 10), localizadas en la parte hidrofílica N–terminal del péptido, además de la metionina 35 en la región lipofílica C–terminal.^71–73 Algunos estudios indican que los residuos de histidina son importantes para la agregación del Ap, ya que la ausencia de histidinas,⁷⁴ o la modificación de estos residuos, disminuye notablemente la agregación del Ap promovida por el Cu²⁺, Zn²⁺ o Fe³⁺.³⁸ Estos hallazgos pueden explicar la razón por la cual no se detectan depósitos de Ap en el cerebro de la rata, pues en ésta especie el Aβ carece de histidinas.⁷⁴

Por otra parte, los péptidos que pierden la metionina 35 tienen una baja capacidad de reducir al Cu²⁺. La sustitución de este residuo por otro aminoácido elimina la acción prooxidante del péptido 25–35⁷⁵ y disminuye la oxidación de proteínas, así como su neurotoxicidad.⁷⁶ Sin embargo, la presencia de la metionina 35 no es suficiente para explicar la actividad redox del péptido y su neurotoxicidad, ya que en la rata el Aβ que posee la metionina 35 carece del sitio clave de unión a iones metálicos (histidina 13).

El grupo de Butterfield ha propuesto un modelo de estrés oxidativo para explicar la neurotoxicidad del Ap basada en el residuo metionina 35. Este aminoácido está asociado con la formación de fibrillas y la generación de estrés oxidativo, lo cual se ha demostrado en ensayos in vitro en los que se ha sustituido este residuo por norleucina, un aminoácido del mismo tamaño y la misma hidrofobicidad que la metionina, pero con un grupo –CH₂ en lugar del átomo de azufre del grupo tioeter de la metionina. Este cambio no provoca oxidación de proteínas o toxicidad en ensayos realizados con neuronas de hipocampo aún en presencia de Cu²⁺.⁷⁷

La metionina 35 es el residuo más susceptible a la oxidación in vivo, especialmente bajo condiciones de estrés oxidativo.⁷⁸ El estudio de placas seniles que contienen al Aβ 1–40 muestra una gran proporción de metionina sulfóxido,⁷⁹ y se conoce, por estudios de modelaje estructural, que la oxidación de residuos de metionina altera significativamente la estructura secundaria de los mismos.⁸⁰ Particularmente la oxidación de la metionina induce una estructura de lámina p.¹⁰ La razón por la que la metionina 35 confiere propiedades neurotóxicas al Aβ es desconocida, sin embargo existe evidencia de que al parecer se necesitan trazas de iones metálicos para que esto suceda.

Radicales libres y estrés oxidativo

Un radical libre es un átomo o molécula, neutra o cargada, que contiene uno o más electrones desapareados, ya sea por pérdida o ganancia de estos. La existencia de electrones desapareados incrementa la reactividad de la especie química, pues estos electrones tienden a aparearse con un electrón libre de otro átomo o molécula. La producción de radicales libres ocurre por la adición o remoción de un electrón en una reacción de óxido–reducción y se producen normalmente durante el metabolismo de la célula.⁸¹

A pesar del daño que pueden producir los radicales libres, debe mencionarse que tienen funciones normales dentro del metabolismo celular tales como transducción de señales y expresión génica, activación de factores transcripcionales y protección inmunológica.⁸²

El oxígeno (O₂) es un elemento esencial para la vida, pero puede llegar a ser tóxico al formar especies reactivas de oxígeno (ERO). Estas son producto de la ruptura o de la excitación del O₂, como son el oxígeno atómico (O), el ozono (O₃) y el oxígeno en singulete (¹O₂). Otras están parcialmente reducidas como lo es el peróxido de hidrógeno (H₂O₂), el radical superóxido (O₂) y el radical hidroxilo (HO*).⁸³ El ¹O₂ es muy reactivo y puede reaccionar con la mayoría de moléculas celulares.⁸⁴ El O₂ y el H₂O₂ son poco reactivos, sin embargo ambos generan ¹O₂ y HO*, compuestos altamente tóxicos. Cuando el H₂O₂ acepta un electrón desapareado, que puede provenir de un metal de transición como el Fe²⁺ o el Cu¹⁺, forma HO* y HO (reacción de Fenton) (Fe²⁺ + H₂O₂ –––> Fe³⁺ + HO^• + HO ).

La toxicidad del O₂ y del H₂O₂ depende en gran medida de la disponibilidad y la distribución de estos metales de transición.⁸⁵ Además de estas especies reactivas de oxígeno, pueden formarse otras de importancia biológica que se combinan con nitrógeno (ERN), como el monóxido de nitrógeno u óxido nítrico (NO^•).⁸⁶

En los organismos aerobios, la producción de ERO y ERN se encuentra en equilibrio con los sistemas de defensa antioxidantes. Sin embargo, al romperse este equilibrio las especies reactivas aumentan, se producen daños al ADN, a proteínas y a lípidos, lo que se conoce como estrés oxidativo. Estos daños pueden ser reversibles al ser reparados o al reemplazar a las moléculas dañadas. Sin embargo, si en la célula se producen especies reactivas en exceso, o bien, los sistemas antioxidantes de la célula no responden adecuadamente, la célula puede morir.⁸³

Existen varios sistemas de protección en la célula que evitan el excesivo incremento de especies reactivas, entre los que se encuentran: la actividad de la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa y la glutation peroxidasa (GSH peroxidasa). La superóxido dismutasa es una enzima mitocondrial que convierte al O₂ en H₂O₂. La glutation peroxidasa y la glutation reductasa trabajan en conjunto, siendo la GSH peroxidasa una enzima citosólica que transforma al H₂O₂ en dos moléculas de glutation reducido (GSH) que ceden dos hidrógenos, lo cual promueve que se forme entre ellas un enlace disulfuro (GSSG). El glutation se regenera rápidamente mediante la glutation reductasa en presencia de NADPH. Finalmente la catalasa, enzima confinada a los peroxisomas, destruye al H₂O₂ por dismutación. Existen además otros sistemas de protección que eliminan a los radicales libres como el ácido úrico, la bilirrubina y la albúmina, cuya acción es inespecífica y poco eficiente. Asimismo, las vitaminas C y E así como los flavonoides son capaces de inactivar a los radicales libres.⁸²

Estrés oxidativo y enfermedad Alzheimer

El cerebro es particularmente vulnerable al estrés oxidativo ya que presenta una elevada tasa metabólica derivada de la glucosa, posee niveles muy bajos de defensas antioxidantes, contiene altas concentraciones de ácidos grasos poliinsaturados, que son posible blanco de peroxidación lipídica, y además es rico en actividades enzimáticas relacionadas con metales de transición, los cuales pueden catalizar la formación de radicales libres.⁸⁷

Aunque el mecanismo por el cual el Aβ genera radicales libres en la enfermedad de Alzheimer no se conoce, se ha definido que estas especies reactivas causan peroxidación de lípidos, oxidación de proteínas y pérdida de integridad de la membrana. Esto trae como consecuencia la inhibición de ATPasas, pérdida de la homeostasis del calcio, inhibición del sistema de captura de glutamato dependiente de sodio en células gliales, alteración de vías de señalización, activación de factores transcripcionales y finalmente apoptosis.⁸⁸

Las evidencias que indican que la citotoxicidad del Aβ es mediada a través de radicales libres son variadas:

1) Concentraciones micromolares de Aβ provocan un aumento en los niveles de H₂O₂ en células en cultivo, sin embargo la presencia de catalasa o de SOD⁸⁹ previene la toxicidad del péptido.

2) Células seleccionadas por su resistencia al Aβ son también altamente resistentes al efecto del H₂O₂ y contienen altos niveles del glutation.⁹⁰

3) Por otro lado, se han detectado niveles altos de ERO intracelulares en individuos con síndrome de Down que sobreexpresan al gen de la APP.⁹¹

Aunque por mucho tiempo se ha pensado que el generador de ERO en la enfermedad de Alzheimer es exclusivamente el Aβ, se ha planteado también la existencia de otras fuentes de radicales libres, tales como el Fe³⁺, que se encuentra incrementado en las marañas neurofibrilares y en los depósitos de Aβ.⁹² El Fe³⁺, cataliza la formación de HO^• a partir de H₂O₂, así como la formación de productos de glucosilación avanzada o AGE (Advanced Glycation End Products). Al³⁺por su parte, también se acumula en las marañas neurofibrilares,⁶³ estimulando la peroxidación lipídica inducida por Fe³⁺.⁹³

Por otra parte, la microglia activada que rodea las placas seniles⁹⁴ es una fuente de NO y O₂,⁹⁵ los que a su vez pueden reaccionar para formar peroxinitrito (ONOO^–).⁹⁶ Los AGE en presencia de metales de transición pueden también producir especies reactivas.⁹⁷ Además, tanto los AGE como el Aβ pueden reconocer receptores demembrana específicos tales como RAGE (Receptor– Advanced Glycation End products) y RS (Receptor Scavenger), mecanismo que a su vez puede incrementar la producción de ERO.⁹⁸

A pesar de las controversias al respecto, es un hecho que el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer presenta un estado de estrés oxidativo severo, detectándose un aumento en la peroxidación de lípidos, bajos niveles de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA, Polyunsatured Fatty Acids) y un incremento en el 4–hidroxinonenal (HNE), un producto aldehídico neurotóxico proveniente de la oxidación de los PUFA. El HNE puede difundir desde el sitio de su producción, modificar organelos neuronales y alterar su función.⁹⁹ El daño oxidativo que se presenta en el Alzheimer incluye AGE,¹⁰⁰ productos de nitrosilación,⁹⁶ proteínas de neurofilamentos carbonil–modificadas y carbonilos libres.¹⁰¹

Asimismo, existe un incremento en la oxidación proteica y un aumento en la oxidación del ADN detectado por niveles altos de su producto de degradación, el 8–hidroxi–2'–desoxiguanosina (8–OHdG). El aumento de este último compuesto, sin embargo, no siempre se lleva a cabo, pues se han encontrado niveles muy bajos de 8–OHdG en algunos casos de Alzheimer con grandes depósitos de Aβ.¹⁰² Estos hallazgos pueden parecen contradictorios, pero dan evidencia de que el Aβ y las marañas neurofibrilares, pueden constituir una respuesta de la célula al estrés oxidativo al tener funciones anti–oxidantes, al menos en las etapas iniciales de la enfermedad.¹⁰²

Con respecto a la respuesta inmune, se sabe que en procesos normales de inflamación se generan ERO que dañan al tejido circundante. A pesar de que la inflamación aguda, que incluye edema e invasión de neutrófilos no es característica de la enfermedad de Alzheimer,¹⁰³ existe evidencia de daño celular mediado por células del sistema inmune. Una evidencia que sustenta la posibilidad de un proceso inflamatorio en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer, es el hecho de que una terapia basada en drogas anti–inflamatorias no esteroideas trae beneficios cognitivos.^104,105 Una fuente potencial importante de ERO en el cerebro es la microglia,¹⁰⁶ que de forma similar a los monocitos de la sangre o a los macrófagos peritoneales, son células que una vez activadas presentan una actividad fagocítica alta.¹⁰⁷ La microglia activada in vitro produce O₂~, lo cual sugiere que el Aβ es indirectamente neurotóxico por la activación de la microglia y la consecuente generación de radicales libres.¹⁰⁸

La respuesta inflamatoria secundaria a la acción del Aβ fue estudiada primeramente en macrófagos peritoneales.¹⁰⁹ En estas células, el Aβ 25–35 y el 1–40 son capaces de estimular a la NADPH oxidasa, una fuente importante de O₂^–.¹¹⁰ El péptido 1–40 causa además un incremento en la producción de NO. Asimismo, se ha detectado la formación de NO en microglia¹¹¹ por un aumento en la actividad de la óxido nítrico sintasa causada por el péptido. El NO resultante puede reaccionar rápidamente con el radical O₂^– que se produce en la mitocondria y formar ONOO^–. Además, la exposición de microglia al Aβ provoca un aumento en la expresión de varias interleucinas como TNF–α y TGF–β entre otras sustancias moduladoras de las cascadas inmunes.¹¹²

Por otra parte, se sabe que el metabolismo energético de las neuronas está deteriorado en cerebros afectados con la enfermedad de Alzheimer. La tomografía de emisión de positrones de pacientes con Alzheimer muestra una disminución progresiva en el metabolismo de la glucosa en el cerebro y un menor flujo sanguíneo en los lóbulos parietal y temporal, que correlaciona con el grado de demencia de los pacientes.¹¹³ La primera evidencia de una posible relación entre el estrés oxidativo y alteraciones en el transporte de glucosa fue encontrada por estudios de neuronas en cultivo, en los que se encontró que el Aβ altera la captura de glucosa, lo que causa a su vez un decremento en los niveles de ATP. Se ha sugerido que esto es provocado por la conjugación HNE con la proteína transportadora de glucosa, GLUT3.¹¹⁴ Las alteraciones en el metabolismo de la glucosa en el cerebro limitan la síntesis de acetil–colina, glutamato, aspartato, ácido–y–aminobutírico (GABA), glicina y ATP.¹¹⁵

Péptido β–amiloide y sus receptores

Se ha propuesto la existencia de receptores membranales específicos que medían la citotoxicidad inducida por el Aβ,¹¹⁶ entre ellos RAGE.^117,118 Este es un receptor de superficie celular relacionado con la producción intracelular de ERO, que puede inducir la migración de microglia hacia depósitos de Aβ.^97,98 La proteína x asociada a microtúbulos, es por ejemplo, blanco de la formación de AGE intracelulares. Sin embargo, también existe evidencia de que la toxicidad del Aβ puede ser independiente de este receptor, ya que no se ha encontrado al ARNm del RAGE en neuronas corticales o células PC12.¹¹⁹

Otro de los receptores que ha sido implicado en la toxicidad del Aβ es el receptor nombrado LRP (LDL Related Receptor Protein), que une diversos ligandos incluyendo quilomicrones, apolipoproteína E y α2–macroglobulina.¹²⁰ Ésta última es una proteína cuya unión al Aβ parece favorecer su internalización.¹²¹ LRP puede unir e internalizar a APP soluble, así como una isoforma no procesada amiloidogénica, la cual a su vez puede llevar a la formación de Aβ.¹²² Evidencia reciente indica que LRP de células de microglia puede jugar un papel importante como un receptor del Aβ¹²³

Otro candidato es la glicoproteína 330 (gp330/megalina), un receptor de membrana que pertenece a la familia de los receptores de LDL y que tiene múltiples ligandos entre los que se incluye a la apoJ. Este receptor ha sido implicado en el transporte a través de la barrera hematoencefálica del Aβ formando un complejo con la apoJ.¹²⁴

Finalmente, existe evidencia de que el RS está implicado en la internalización y toxicidad del Aβ. El RS se expresa en células de glia y microglia y es capaz de internalizar al Aβ en forma de agregados.^125,126 Evidencia reciente muestra que el RS puede iniciar el daño mediado por inmunidad en la enfermedad de Alzheimer, hecho que es avalado por la fuerte expresión de este receptor asociado a la presencia de placas seniles.¹²⁷

Receptores "scavenger"

El RS constituye parte de una amplia familia de receptores de membrana que se caracterizan por su habilidad para internalizar LDL acetiladas y LDL oxidadas,¹²⁸ además de una gran variedad de ligandos, muchos de ellos caracterizados por sus propiedades polianiónicas.¹²⁹ Uno de los ligandos recientemente descritos para el RS–A es la molécula paramiosina, una proteína proveniente de Taenia soleum, que parece favorecer la formación de arreglos tridimensionales del propio receptor, los que facilitan la formación del pozo cubierto y la endocitosis del mismo.¹³⁰ 

El contenido de colesterol en la membrana plasmática, se ha observado también influye en la formación de estos arreglos tridimensionales entre los receptores RS–A,¹³¹ más aún, este arreglo tridimensional del RS–A favorece la síntesis de proteínas accesorias en el proceso de endocitosis.¹³⁰

El RS está implicado en la generación de células espumosas derivadas de macrófagos y de la consecuente formación de la placa aterosclerótica en el sistema circulatorio. De igual forma, participa en funciones de inmunidad innata, eliminación de células apoptóticas, defensa del hospedero, transporte reverso del colesterol y adhesión celular. Este receptor se encuentra localizado a concentraciones importantes en macrófagos y células afines como la microglia, así como en hepatocitos, ovario, testículo, glándulas suprarrenales y astrocitos.¹³²

Un posible papel del RS–A en la inducción de la enfermedad de Alzheimer ha sido sugerido por datos que muestran que este receptor puede promover la adhesión de fibrillas de Aβ a células de microglia,¹³³ además de poder mediar su endocitosis¹²⁵ y su degradación.^134,135 Asimismo, la expresión del RS–A está aumentada en la microglia de cerebros de pacientes con EA y en el cerebro de ratones transgénicos que expresan una forma mutada de la proteína precursora del A(3 (APP23) y los cuales desarrollan una patología parecida a la de la enfermedad de Alzheimer.¹³⁶ El RS–BI localizado en microglia neonatal también parece ser parte de la unión del A(3 a estas células y de la producción de ERO,^137,138 además de participar en la endocitosis del péptido.^139,140

La interacción in vitro de fibras de Aβ con microglia neonatal estimula a estas células a producir sustancias proinflamatorias y potencialmente neurotóxicas como lo son el óxido nítrico, el factor de necrosis tumoral α (TNF–α), ERO, ERN, etc.^126,141 Se ha encontrado que la remoción de células de microglia de cultivos mixtos de células nerviosas y fibras amiloides elimina casi totalmente el efecto tóxico de las fibrillas sobre las neuronas¹⁴² sugiriendo que la microglia, y/ o moléculas que éstas producen median los efectos neurotóxicos de las fibrillas del Aβ.

El trabajo realizado en nuestro laboratorio muestra que la capacidad de internalización del RS–A disminuye en condiciones de estrés oxidativo extracelular.¹⁴³ La unión del ligando (LDL–Ac), la expresión del RNAm–RS–A y la misma estructura del RS–A no se modifican en condiciones de estrés oxidativo extracelular, y sin embargo, el RS–A no puede ser endocitado.¹⁴³ Por lo tanto, ¿cuál es el mecanismo afectado que impide la internalización del receptor secundario a la presencia de estrés oxidativo? Nuestros estudios utilizando al Aβ como ligando del RS e inductor de estrés oxidativo fisiológico demuestran que una de las múltiples proteínas implicadas en el proceso de endocitosis mediada por clatrina (clatrina, α– y β–adaptina, CALM, eps15), en específico la β–adaptina disminuye de forma importante en células de microglia expuestas a este péptido (Figura 3). Esta disminución asociada a una alteración en la traducción de la proteína coincide con la incapacidad de la célula para endocitar al Aβ. La pérdida en el nivel de concentración crítica de esta proteína, clave en la formación del pozo cubierto y por tanto en la endocitosis, podría ayudar a explicar la acumulación de agregados de Aβ extracelular que se presentan en la enfermedad de Alzheimer.¹⁴⁴

Tomando en cuenta que la enfermedad de Alzheimer es un desorden neurodegenerativo complejo cuya patogénesis no se conoce con exactitud, los hallazgos bioquímicos y genéticos que se conocen hasta el momento solamente permiten entender parcialmente la muerte neuronal, por lo que continuar con el estudio de los factores tanto extra como intracelulares que controlan el proceso, sin duda mejorará el conocimiento de la fisiopatología de este padecimiento. De estos factores, el estrés oxidativo localizado y en especial su repercusión sobre la traducción de proteínas que participan en la formación del pozo cubierto, parece constituir un nuevo elemento que deberá ser estudiado a profundidad en el afán de entender mejor y poder algún día llegar a contrarrestar el desarrollo de la enfermedad.

Agradecimientos

Las investigaciones realizadas por los autores recibieron el apoyo de CONACYT y la DGAPA–UNAM, México. Agradecemos a la Maestra Blanca Delgado–Coello su apoyo técnico y a la Sra. Ma. Elena Gutiérrez su apoyo secretarial.

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